上海交大特别研究员Cell子刊解析精神分裂症基因的新机制

交大小编

上海交大特别研究员、Bio-X研究院李卫东博士与美国加州大学洛杉矶分校、约翰霍普金斯大学等校合作，2月20日在Cell子刊、神经科学顶级期刊Neuron杂志上发表了题为“mTOR Inhibition Ameliorates Cognitive and Affective Deficits Caused by Disc1 Knockdown in Adult-Born Dentate Granule Neurons”的文章，李卫东为共同通讯作者及共同第一作者。该研究发现抑制mTOR信号途径，能用于改善大脑特殊区域基因缺失引发的认知和情感障碍，并指出针对这些细胞的治疗，也许能产生显著的疗效。【Neuron 2013 Feb 20;77(4):647-754】

精神分裂症在世界各国人群中发病率为1%，具有致残率高、复发率高、预后不佳、社会负担沉重的特点，被称为最严重的精神疾病，其病因迄今尚未阐明。遗传因素是精神分裂症最主要的致病因素，人类基因学的研究发现一些极有研究前景的的精神分裂症易感基因。其中的Disrupted-in-Schizophrenia-1（DISC1）基因被认为是当今最有价值的精神分裂症及抑郁症等精神疾病的易感基因之一。DISC1基因最早发现于一个第1号染色体和第11号染色体的染色体异常易位（1;11）的苏格兰家族。这个家族中此染色体易位携带者绝大多数发展成为精神分裂症、抑郁症、躁郁症等精神疾病患者。DISC1基因引起了精神分裂症研究领域的极大关注，因为这是迄今发现的与精神疾病关联的第一个明确的变异基因。

近几年，由于DISC1基因的发现，使DISC1基因操作小鼠模型的研究成为精神分裂症动物模型中的焦点。李卫东创建的LBD系统DISC1转基因小鼠被国际同行评价为优秀的精神分裂症小鼠模型之一。该前期工作发表在2007年11月的美国科学院院刊（PNAS）上，同时被Nature News Special Report特别报道[Abbott A. Model behaviour. Nature. 2007 Nov 1]，已被他引82次。李卫东对于DISC1基因动物模型的研究，一直处于国际前沿领域，曾两次荣获美国精神分裂症及抑郁症研究联盟（NARSAD）的青年研究者奖（2005、2007）。

科学家们普遍认为大脑早期发育过程中出现的异常，是引发精神分裂症等神经发育障碍疾病的最主要原因之一，但是现实世界中有相当一部分患者是在成年期或老年期发病。哺乳动物中枢神经系统的发育主要发生在孕幼期，但是在特定的大脑区域如海马齿状回，终身保持着旺盛的神经元再生现象。近年来，这种成年期神经新生过程在学习、认知及神经精神疾病中的作用越来越受到科学家们的关注。

李卫东研究组主要研究方向之一就是利用DISC1等基因工程小鼠及shRNA病毒载体脑区定位注射实验，研究精神分裂症及抑郁症发病机理。在这项研究中，他们在此前研究的基础上，进一步发现在成年后的海马齿状回(dentate gyrus,DG)新生神经元中特异性敲除这种DISC1基因，能刺激mTOR信号通路，使神经元过度兴奋，出现神经形态学缺陷。非常重要的是，这一基因操作可以影响到约500个新生神经元，而仅仅这500个新生神经元的异常竟然导致了认知和情感出现明显障碍，当受影响的这群新生神经元提前被抑制时，这些认知行为缺陷能够被逆转。更重要的是，如果利用一种FDA批准的抑制剂进行处理，可以纠正mTOR信号途径的不良反应，从而预防和治疗这种行为缺陷，并且无论相关的形态学缺陷是否被逆转，这种作用都可以实现。

李卫东曾表示，“DISC1基因编码一种在成熟大脑中充当新生神经细胞的一类‘音乐指挥棒（musical conductor）’，指导新细胞达到适当的位置，以使它们能够完美地整合进已有的复杂的神经系统中。如果DISC1蛋白不能正常工作，那么新的神经元也许不能正常融入已有的神经网路‘大家庭’”。

这项最新研究发现神经发育障碍疾病中出现的情感和认知缺陷表型，可能部分是由于成年期神经元发育过程异常而造成的，因此，针对这一细胞群的治疗，也许能对这些缺陷表型产生显著的疗效。

加州大学洛杉矶分校Silva教授为该文共同通讯作者，参与这项研究的还包括约翰霍普金斯大学医学院的宋红军教授和明国莉教授，以及上海交通大学Bio-X研究院贺林院士等，其中明国莉教授是上海交大2011年度长江讲座教授。

人物简介：

李卫东

上海交通大学特别研究员，博导，上海市高校特聘教授（东方学者），Bio-X研究院精神神经疾病模式生物学及分子认知研究组组长，973及国家自然基金等课题负责人。日本信州大学医学部博士，美国加州大学洛杉矶分校博士后，后任该校神经生物系助理研究员（研究助理教授）。研究方向为神经精神疾病的模式生物学及iPS研究。曾获多项著名科研奖项包括美国精神分裂症及抑郁症研究联盟（NARSAD）青年研究者奖和美国儿童肿瘤基金会（CTF）青年研究者奖。2010上海市曙光计划获得者，2011年上海“浦江人才”计划获得者。

研究方向：利用DISC1等基因工程小鼠及shRNA病毒载体脑区定位注入实验研究精神分裂症及抑郁症发病机理；利用NF1基因敲除小鼠模型研究神经纤维瘤学习认知功能缺陷的分子机制及治疗手段；制备引入重大神经精神疾病动物模型，研究相关疾病的分子发病机制并且探索治疗方法；分子认知学；iPS；神经肿瘤。